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耶鲁科学家确定抗癌药如何抑制癌细胞的DNA修复

日期: 2019-05-31
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耶鲁科学家确定抗癌药如何抑制癌细胞的DNA修复

       近日,在一项临床研究中,科学家们意外发现用途有限的抗癌药物西地尼布(Cediranib)具有额外强大的作用:它能阻止某些癌细胞为了生存而自我修复DNA的能力,将它与其他药物联合使用,很可能对利用这种特殊途径修复DNA的癌细胞造成致命打击。该研究近日已发表在《Science Translational Medicine》上,由美国耶鲁大学医学院领导。

耶鲁科学家确定抗癌药如何抑制癌细胞的DNA修复

       该研究通讯作者、耶鲁癌症中心治疗放射学系主任、遗传学教授Peter M. Glazer说:“在癌症研究领域,人们对开发DNA修复抑制剂非常感兴趣,因为它们能极大地为现有疗法提供帮助,如放疗和化疗。传统疗法的目标是破坏癌细胞中的DNA。DNA修复以几种不同方式发生,所以这些特定的抑制剂是非常有价值的。现在大家都意识到,控制DNA修复可能非常有利于提高传统癌症疗法的效益。”

耶鲁科学家确定抗癌药如何抑制癌细胞的DNA修复


      该研究第一作者Alanna Kaplan说:“使用Cediranib阻止癌细胞修复其DNA损伤,可能对许多依赖药物靶向途径的癌症有效果。如果我们能确定依赖于这种途径的癌症,那么就可以靶向多种肿瘤。”

       Cediranib当初被开发用于抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体,VEGF受体刺激肿瘤生长所需血管的形成。但是Cediranib的效果不及美国食品药品管理局(FDA)批准的另一种VEGF途径抑制剂阿瓦斯丁(Avastin)。

      然而,最近的一项临床试验发现,将Cediranib与奥拉帕尼(Olaparib,注册为Lynparza)联合使用对一种特定类型的卵巢癌有治疗效果。Olaparib是第一个被批准的DNA修复药物,已知可以抑制一种名为PARP的DNA修复酶,并且由于DNA修复基因BRCA1和BRCA2的突变,它已经显示出有望杀死具有DNA修复缺陷的癌细胞。

       当研究人员发现Cediranib和Olaparib的联合使用在没有BRCA1/BRCA2突变的卵巢癌中是有效的,因此这促使了对这两种药物在不同类型癌症,包括前列腺癌和肺癌临床试验的启动。

     Glazer团队想要了解Cediranib是如何发挥如此强大的作用。研究人员认为Cediranib通过抑制血管生成(刺激血管生长)在临床试验中发挥了作用。

       阻断血管生成导致肿瘤内部的低氧条件,有时被称为缺氧。二十年前,Glazer研究证实,低氧会对DNA修复造成负面影响。简言之,研究人员认为Cediranib引起的缺氧削弱了DNA的修复能力。

耶鲁科学家确定抗癌药如何抑制癌细胞的DNA修复

       但这项新研究发现,虽然Cediranib确实能阻止肿瘤中的新血管形成,但它还有另一种可能更加强大的功能——它在DNA修复途径的早期阶段关闭DNA修复。Glazer说:“与Olaparib不同的是,它不会直接阻断DNA修复分子,而是阻止DNA自我修复,它影响的是DNA修复基因的表达调控。”

     Cediranib使肿瘤对Olaparib的作用更加敏感,因为它通过称为同源定向修复(HDR)的机制阻止癌细胞修复其DNA。当一条健康的DNA链被用作模板来修复相同但受损链时,就会发生这种情况。

      Cediranib的直接作用来自抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR),而PDGFR参与细胞生长。因此,这种药物可以通过修复肿瘤DNA中的缺陷来抑制肿瘤的血管生成及其生长能力。Glazer说:“这种药物抑制血管形成的能力并不意外。但它通过PDGF受体对DNA修复的直接作用完全出乎我们的意料。我们现在的目标是研究如何将这种“合成致死”的潜力扩大到其他癌症类型。”

转自中国生物技术网


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