《自然通讯》：深入疱疹病毒

日期： 2019-11-18

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近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究中，研究人员利用单细胞RNA测序深入了解了疱疹病毒，为预防疱疹感染带来了新的见解。

如果你的嘴唇开始刺痛发痒，通常意味着你将患上唇疱疹，这是一种小而令人疼痛的水泡，里面充满了具有高度传染性的单纯疱疹病毒（HSV）。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是影响人类的九种已知疱疹病毒之一。全球人口中有80％是以静态潜伏形式感染的，但该病毒在裂解复制和再激活过程中可能引起多种疾病。例如新生儿或免疫系统较弱的人，疱疹病毒可引起脑部或肺部炎症。

来自德国Max Delbrück分子医学中心（MDC）柏林医学系统生物学研究所（BIMSB）的研究团队使用单细胞RNA测序精确检查了感染期间细胞内部发生的情况。

抑制疱疹感染

该研究第一作者、BIMSB生物信息学家Vedran Franke开发了一种算法，它能够预测单个细胞中感染进展的概率。研究团队希望知道是什么因素会促进或延缓感染。他们研究了单细胞感染进展方式的差异，发现NRF2转录因子发挥了主要作用：NRF2的激活会减缓感染的进程。

Franke说：“我观察到单个细胞中每个基因调控发生的变化。这表明，NRF2转录因子的激活水平可以作为暂时抵抗HSV-1感染的标志。”

细胞自身的状况似乎也起决定作用。他们发现，在细胞周期的某些阶段它们更容易受到HSV-1感染。

此外，该研究还取得了另一项发现：目前一种正在对慢性肾病患者进行测试的药物可以通过激活NRF2转录因子抑制疱疹病毒感染。当疱疹病毒进入宿主细胞时，它会携带自己的遗传信息。这意味着在被感染的细胞中人类和病毒的基因均被激活。当研究团队用甲基巴多索隆（bardoxolone methyl）治疗这些细胞时，该病毒的繁殖能力下降，它能激活的自身基因较少，而这些基因通常会加剧感染。研究团队认为这是由于药物对NRF2转录因子的影响。

由于人类胚胎肾细胞生长稳定，因此常用于研究。图片来源：Felix Petermann，MDC

单细胞RNA测序提供的精确数据

迄今为止，很少有研究人员像BIMSB团队那样全面地研究急性病毒感染。该团队这项研究工作依赖于MDC自2016年以来一直使用的一种方法：单细胞RNA测序。常规的测序方法可以让研究人员找出细胞中哪些基因具有活性，但无法观察到细胞中的差异。这有点儿像是水果奶昔。Wyler说：“如果将10种水果放入搅拌机搅拌后让我品尝，我只能粗略地说出奶昔中含有黑莓。“而单细胞RNA测序则像是在制作水果沙拉。我可以立即识别出黑莓，并确切地说出沙拉中有多少黑莓。”

在实验室中，研究团队分析了大约12000个感染了HSV-1的人类皮肤细胞。新的测序方法为每个细胞生成一个单独的数据集，其中包含有关激活基因的信息。

Wyler说：“如果你有12000个细胞和3000个待分析的基因，那么查看一个巨大的Excel表格将会是个很大的麻烦。”

研究人员以前使用常规的RNA测序技术来鉴定大约70种在宿主细胞中被激活的HSV-1基因。Wyler表示，目前为止，只知道基因US1和UL54同时在一组细胞中有活性。这项新研究表明，一些细胞只激活这两个基因中的一个。Wyler说：“但我们不知道为什么只有一个被激活。”

图片来源：《Nature Communications》

这项研究中提出的所有结果都只能通过单细胞RNA测序来实现。

MDC研究人员使用的“Drop-seq”进行单细胞RNA测序。图片来源：Felix Petermann，MDC

未来研究的蓝图

疱疹病毒是一种很好的研究模型，因为它在实验室中相对容易操作。作者将他们的工作视为一个展示单细胞RNA测序如何帮助研究人员了解病毒感染的蓝图。他们已经在计划与病毒学家们的合作，使用该方法来研究其他类型的疱疹和冠状病毒。在人类中，冠状病毒可引起感冒，有时还会引起严重的呼吸道疾病。

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